Entrevista a John Mario González, profesor titular y Coordinador del Laboratorio de Ciencias Básicas Médicas de la Facultad de Medicina en la Universidad de los Andes
Las vacunas son desarrolladas por grandes empresas farmacéuticas y centros especializados de investigación, los cuales desarrollan un protocolo de investigación que cuenta con el aval de un comité de ética y la supervisión y evaluación continua de expertos y entidades reguladoras. A grandes rasgos, cuando hay una posible vacuna se completan varias fases. Una preclínica en la que se ensaya exhaustivamente el compuesto seleccionado, evaluando posibles efectos adversos y tóxicos y se realizan ensayos en organismos vivos y en células o tejidos in vitro, a fin de asegurarse que su administración en humanos sea segura.
Posteriormente, se continúa con una fase Clínica, que a su vez está dividida en 4 subfases: Una primera en donde se evalúa seguridad; la segunda que evalúa eficacia; la tercera en donde se prueba la vacuna con miles de personas a fin de determinar su efecto protector; y finalmente la cuarta, que consiste en el seguimiento permanente de la vacuna a lo largo del tiempo para determinar posibles efectos adversos.
En los últimos meses, el Instituto de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima) realizó la respectiva verificación y aprobación del protocolo para el ensayo clínico de fase 3 en Colombia de la vacuna desarrollada por Janssen, la compañía farmacéutica de Johnson & Johnson. Sin embargo, con los más de 48 millones de habitantes que hay hoy en Colombia, surgen las preguntas, en caso de que esta se apruebe, de cómo se va a realizar el proceso de vacunación, quiénes tendrán prioridad y en qué momento podremos volver a la “normalidad”.
A propósito de los recientes avances por desarrollar una vacuna para el SARS-CoV-2, El Uniandino entrevistó a John Marío Gonzalez, profesor titular y Coordinador del Laboratorio de Ciencias Básicas Médicas de la Facultad de Medicina, para explicar el estado actual del COVID-19 y de los candidatos a vacuna.
El doctor González es médico inmunólogo que ha trabajado en investigación de posibles blancos para vacunas en Plasmodium (parásito de la malaria), además ha estudiado la respuesta inmunológica en un modelo de coronavirus. Al día de hoy, nos cuenta que desde marzo cerraron los laboratorios y por esa razón la investigación actual en SARS-CoV-2 es teórica y se trabaja con la información que hay disponible. Comenta que, inicialmente trabajó con la adaptación y la búsqueda del aval del laboratorio para el diagnóstico de COVID-19 en la Universidad de los Andes.
¿Cuál es la historia detrás de las vacunas para el SARS-CoV-2?
De primera mano, antes de esta pandemia, cuando los dos primeros coronavirus hicieron epidemia -SARS-CoV-1 y MERS- muchos grupos de investigación, incluyendo la Universidad Oxford y otros, trabajaron en posibles candidatos a vacuna que se quedaron guardados, porque cuando se iban a hacer los estudios en humanos ya no habían personas infectadas con estos. Entonces, esta es la razón por la que algunos de estos grupos y compañías avanzaron rápidamente en el desarrollo de vacunas para SARS-CoV-2. Gracias a estas investigaciones previas, ya se sabía que el receptor que permite el ingreso del coronavirus a las células es el de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA-2), y se conocía que la proteína S o de la espícula del coronavirus es la que se une al receptor de la ECA-2. De esta forma, muchos grupos empezaron a seguir la misma estrategia de vacuna usando la proteína S expresada de diferentes formas.
¿Qué hay hasta el momento?
Bueno, se han publicado estudios de fase 1 o fase 1 / 2 como lo llaman ahora, porque realmente la fase 2 no se va a realizar, esto debido a que la fase 2 es una infección controlada, que consiste en inmunizar un grupo pequeño de personas y poner el agente infeccioso para mirar la respuesta. Por lo tanto, se va a hacer fase 1 / 2 que es fase de inmunogenicidad y seguridad, después pasan directamente a la fase 3 que son los estudios en población abierta con miles de vacunados para ver si las personas se defienden o no de la infección natural aprovechando que el virus está circulando. Hasta el momento contamos con alrededor de 8 vacunas en fase 3, entre las más destacadas están la de Moderna Inc, la de Pfizer, la de Johnson & Johnson, la de Universidad de Oxford con Astrazeneca, entre otras.
¿Cuales hay y cómo funcionan?
En este momento hay alrededor de 200 candidatos a vacunas de todas las formas: virus vivos atenuados, virus inactivado, de ARN mensajero, de ADN y de vectores virales. De las que funcionan en base a ARN mensajero hay dos que han generado muy buenos resultados y la diferencia entre estas es que en una el ARN mensajero va a codificar la proteína S completa, mientras que en la otra sólo el dominio de unión al receptor.
Las otras vacunas que están más avanzadas son la denominada vacuna de Oxford, que al igual que la vacuna de Johnson & Johnson y la producida en Rusia, son vectores de adenovirus humanos o de chimpancé atenuados, a las cuales se les ha insertado el gen para que codifique la proteína S.
Entonces, ¿cuál es la diferencia?
La diferencia es que Oxford con AstraZeneca utiliza un adenovirus de chimpancé, Johnson & Johnson utiliza adenovirus 26 y los rusos utilizan dos, adenovirus 5 y 26. Lo interesante de la Rusa es que utiliza dos técnicas para conservar la vacuna de adenovirus recombinante, una es congelada que se maneja por una cadena de frío (porque las vacunas tienen que tener el adenovirus vivo para que se repliquen en el individuo) y la otra es liofilizada, esta última es una aproximación interesante porque habrá algunas regiones en las que la cadena de frío no va a ser lo suficientemente buena para llevar la vacuna, por lo que una liofilizada va a servir. Ahora bien, los resultados de usar la vacuna congelada y liofilizada son iguales en cuanto a la producción de anticuerpos.
¿Qué efectos adversos se han evidenciado?
En general en los ensayos que se han publicado, se sabe que en la primera fase, se estudia seguridad y efectos adversos, es decir, si son leves, moderados o severos, los cuales se clasifican en grados establecidos: uno, que es leve, hasta grado tres que necesita hospitalización, e inclusive cuatro que puede llegar a implicar la muerte del participante. Todas las vacunas presentan efectos adversos locales, como dolor e inflamación en el sitio de la inyección, malestar y fiebre. Aunque para septiembre ninguna había presentado efectos adversos severos, ni sistémicos, recientemente dos estudios de fase 3 han sido parados temporalmente (AstraZeneca y Johnson & Johnson) por presentar efectos adversos graves.
De todos los candidatos ¿Cuál ha evidenciado mejores resultados?
En todos los estudios se mide la respuesta inmune inducida, pero la miden de formas diferentes. Eso es un grave problema porque a diferencia de los efectos adversos que se miden por parámetros establecidos, no hay una norma de cómo vamos a medir los anticuerpos, cómo los vamos a reportar y menos de cómo vamos a evaluar la inmunidad celular. Entonces, es muy difícil de comparar la respuesta que está teniendo cada vacuna, por ejemplo, en cuanto a inmunidad humoral unos reportan la positividad, otros media geométrica, otros usan controles -que son suero de individuos convalecientes- y otros no usan dicho control. Por lo reportado se evidencia que todas producen buena cantidad de anticuerpos en la primera inmunización y mejoran con una segunda, por lo que no hay una ventaja de una vacuna sobre la otra.
Ahora bien, con respecto a la inmunidad celular el reporte es mucho más diverso, porque unos ni la midieron, otros la midieron por una técnica que se llama ELISPOT que mide interferón gamma, otros miden citocinas intracelulares y otros proliferación de linfocitos T. Por lo tanto, al usar diferentes técnicas los resultados no son comprables.
Pero entonces, ¿qué protege a la gente?
Esto es importante porque se debe conocer cuál es el factor protector o correlato de protección, ya que eso es lo que esperamos de la vacuna. Pero en COVID-19 apenas estamos conociendo qué es lo que nos protege, un ejemplo, es que los anticuerpos neutralizantes son más altos en los pacientes severos y hospitalizados, que en los que presentan enfermedad leve, entonces ¿está protegiendo o no? Hasta el día de hoy no sabemos claramente qué significa protección inmunológica en COVID-19 y qué se espera que induzca una vacuna que sea protectiva. Simplemente estamos asumiendo que son los anticuerpos neutralizantes y los linfocitos T que producen gamma interferón, pero esto es intuitivo y lo que se espera por lo que se conoce de otras enfermedades virales, pero no hay un correlato de protección claro.
Usualmente en estudios de vacunas, estudiamos qué es protección años después y eso lleva a un punto muy importante que es ¿quién o qué entidad va a controlar eso? ¿quién va a decir “este es el estándar de evaluación en respuesta inmune”? Es muy difícil y debería haber un organismo que lo regule. El organismo que es natural para hacerlo, que es la Organización Mundial de la Salud (OMS), se encuentra en medio del debate por lo que se ha restringido su participación. Sin embargo, algunos investigadores dicen que es mejor tener varias vacunas, por dos razones: primero, la cantidad de dosis que se tiene que producir y segundo, existiendo varias vacunas en el mercado probablemente el costo disminuya por la competencia.
Aún así y dado que no existe un estándar, los resultados de fase 3 son los que van a decir cuál de esas que pasaron a esta fase es la mejor, lo que se conocerá aproximadamente entre enero y febrero de 2021.
¿Cuáles considera que podrían llegar a ser las implicaciones de que en Colombia se inicien pruebas de fase 3 con la vacuna de Johnson & Johnson?
Lo primero es que la prematuridad de la noticia coge a una sociedad no preparada, con esto nos preguntamos ¿cuál ha sido la seroprevalencia de la enfermedad en Colombia? ¿cómo vamos a estudiar la presencia de anticuerpos e infección para no vacunar personas ya infectadas y no tener sesgos? Las noticias indican que se van a vacunar 60.000 personas, las cuales en principio deberían ser personas que no hayan estado en contacto con el virus, que no tengan anticuerpos y que no tengan respuesta celular. Entonces, en este momento hay que acelerar los estudios inmunes de campo para poder saber quienes han tenido o no la enfermedad.
Ahora bien, desde el punto de vista de seguridad, la vacuna que se va a usar en Colombia fue evaluada inicialmente en unos primates llamados Macaca mulatta, dando muy buenos resultados porque hicieron infección y los primates se protegieron. Sin embargo, eso no se considera fase 1, eso son estudios preclínicos en animales y por el momento los resultados de fase 1 no están publicados, es decir, los estudios de inmunogenicidad y seguridad en humanos no se conocen, por lo que estamos esperando estos resultados.
Respecto a que se van a hacer fase 1 y 2 juntas, ¿qué implicaciones éticas tiene esto?
Hay voces a favor y en contra. A favor el principal argumento es el tiempo: el mundo, la gente y los investigadores quieren obtener una vacuna rápidamente. Sin embargo, del otro lado las voces en contra argumentan desde varios puntos de vista, el primero, es relacionado con seguridad, una cosa es poner la vacuna sola para estudiar inmunogenicidad y otra cosa es poner la vacuna con el virus para saber cómo va a reaccionar la gente y si se protege. Entonces da un poco de temor no saber qué pueda pasar, no obstante, es lo que se espera determinar en fase 3.
Previas vacunas hacen que haya un poco de inquietud con el tema, una de las vacunas mejor estudiadas en la fase preclínica y clínica fue la de dengue, pero cuando se empezó con los programas ampliados de inmunización en varios países con dengue, se presentó un brote de dengue complicado con niños en Filipinas y tocó terminar con la aplicación vacuna. Lo que sucedió es que esta enfermedad tiene algo que se denomina facilitamiento de entrada de virus por anticuerpos, es decir, que en una segunda infección, los anticuerpos mejoran la entrada del virus y se produce dengue complicado.
Es con lo anterior que vemos que no es tan fácil predecir que va a pasar. Hay que tener en cuenta que ya sea la vacuna de ARN mensajero o la de un adenovirus atenuado, esta sería la primera de su clase en el mundo. Entonces, hay que estar vigilante respecto a lo que pueda suceder a futuro.
Con todo, algo que genera tranquilidad es que una de las cosas que ha hecho que la investigación en SARS-CoV-2 avance rápidamente es que los datos desde el inicio han sido datos abiertos, como enfermedad, secuencias del virus, entre otros aspectos. Se exige que todos los resultados de investigación sean rápidamente publicados, revisados por pares en revistas internacionales, entre otras medidas que garantizan la veracidad de los datos.
¿En qué posición pone a Colombia el hecho de no estar en la capacidad tanto de producir una vacuna como de investigar sobre la misma?
El Instituto Nacional de Salud (INS) hace más de 15 a 20 años producía vacunas para humanos, producía toxina tetánica y fiebre amarilla y por alguna razón de índole presupuestal, político, entre otras, dejó de producirlas. Por lo que al día de hoy, en Colombia solo se producen vacunas para uso animal que son ampliamente usadas. Pese a esto, Colombia tiene instituciones que sí han hecho ensayos de vacunas de fase 1 y 2 en humanos, el ejemplo de ello es la vacuna para malaria en Bogotá y Cali. Sin embargo, no se han establecido centros de ensayos de vacunas y eso significa falta de apoyo y presupuesto. Nunca ha habido interés directo en el desarrollo de vacunas. Entonces, hay que empezar a pensar en un futuro si queremos hacer vacunas, Argentina, México y Brasil han firmado acuerdos con compañías farmacéuticas para producir sus vacunas. Hay que determinar cuál es el verdadero interés estatal y político.
Es de recalcar que Colombia tiene un retraso en desarrollo tecnológico y en investigación muy grande, que se trató de cerrar la brecha con las personas que nos fuimos a entrenar al extranjero, el apoyo a grupos de investigación y la inyección de presupuesto -proceso que lleva más o menos 25 o 30 años- sin embargo, no ha sido suficiente. Colombia es uno de los países que menos inversión per cápita hace para ciencia, tecnología, e innovación, por lo que no se puede esperar que se avance rápidamente y sobre todo cuando el gobierno no maneja una línea recta de pensamiento acerca del tema. Es con esto, que hoy en día nos llega una epidemia sin laboratorios preparados, sin tecnología y vemos que no es fácil alcanzar lo que ya hicieron muchos países en varios años de desarrollo.
¿Cómo va a ser el proceso de vacunación en Colombia?
Por el momento todo está en el marco especulativo, el gobierno y las instituciones tienen un plan. El gobierno está jugando a conseguir inmunidad de rebaño vacunando entre el 40 y 50% de la población, es decir, alrededor de 26 millones de colombianos.
Primero se vacunarían las personas del sistema de salud que son de alto riesgo, posteriormente las personas mayores de 65 años de edad con comorbilidades, es decir, las personas hipertensas, diabéticas, obesas, con problemas renales e inmunodeficiencias, después lo que se aspira es vacunar a las personas que hacen la fuerza laboral, personas entre 20 y 60 años, finalmente se piensa vacunar el resto. Obviamente, sería escalafonado el número de personas que vacunarán, no serían los 26 millones al mismo tiempo. Hay que recordar que el coronavirus vino para quedarse y acá va a estar mucho tiempo, el virus va a seguir circulando.
¿Cuál considera que debería ser la estrategia en salud pública mientras se alcanza la inmunidad de rebaño o todos estemos vacunados?
Mejorar la cosas que pasaron después del primero de septiembre, algo que se critica es que se desaprovechó de marzo hasta la apertura, se tuvo que haber hecho una educación más coherente con las personas, la dispersión informativa de lo que se ve en redes sociales y en los medios de comunicación, pone en evidencia que la gente no entiende realmente que el virus va a seguir circulando. Entonces es fundamental educar y usar mejor terminología para llegar a la gente. Lo otro es la protección individual, que cada uno como ser humano consciente se proteja a sí mismo y a las personas susceptibles, que cada uno siga las normas de protección personal: se lave las manos, lleve bien la mascarilla y respete el distanciamiento comunitario.
Lo más seguro es que con la apertura se favorezcan las aglomeraciones y se presenten brotes secundarios. Hay que entender que va a tomar alrededor de 1 a 2 años volver a una relativa normalidad.
Entonces, ¿qué va a pasar?
Ahora que se termina la cuarentena las personas viajarán a pueblos y ciudades intermedias, con lo que la infección se va a diseminar a las pequeñas poblaciones. Esto realmente es un gran experimento humano, lamentablemente no se saben muchas cosas hasta que suceden y el análisis retrospectivo nos dejará entender las cosas a medida que se van mostrando.
En cuanto a la educación, ¿qué cree que va a suceder con las clases presenciales? Por ejemplo, los Andes que abrió la posibilidad de clases presenciales desde octubre.
Lo único que puedo decir es que todas las universidades y colleges que abrieron en Estados Unidos los tuvieron que cerrar posterior a dos o tres semanas, ya que se presentaron picos en el número de casos. Por lo que si ya se demostró qué pasó en un país como EE.UU. no me parecería raro que sucediera en Colombia, pero hay que evaluar constantemente después de la apertura y eso le corresponde a cada institución educativa. Los Andes se ha preparado de muchas formas para volver al campus. Lo importante que se ha visto es que el comportamiento del virus es casi regional y local y las formas de diseminación casi que no son extrapolables de un sitio a otro, hay unas dinámicas muy interesantes en cada localidad, en cada región y en cada municipio de Colombia. Por eso podemos hablar de las universidades como una verdadera localidad: los estudiantes, profesores y personal administrativo vienen de diferentes partes, van a interactuar y compartir. Los Andes se ha preparado para volver al campus, pero lo importante es hacer una evaluación constante.
Por: Rosa Núñez